Cuando un avión aterriza en Nueva York con todos sus pasajeros muertos, al doctor Ephraim Goodweather, jefe del proyecto Canary del Centro de Control de Enfermedades, y a su equipo le ordenan su investigación. Un prestamista de Harlem, Abraham Setrakian, se dirige al aeropuerto, convencido de que lo que a primera vista parece un brote de un misterioso virus podría tratarse de algo mucho más siniestro.

Los cuatro supervivientes empiezan a manifestar síntomas extraños, pero el intento de Eph y Nora de ponerlos en cuarentena se ve frustrado cuando comienza la campaña de desinformación. Mientras tanto, en la cárcel, Setrakian recibe una visita sorpresa de un antiguo conocido.

Mientras el profesor Abraham Setrakian asegura que hay que quemar los cadáveres de las 206 víctimas del avión procedente de Berlín, los doctores Goodweather y Martínez intentan salvar la vida del capitán Redfern, uno de los cuatro supervivientes del vuelo.

Una autopsia secreta demuestra la extraña progresión del misterioso virus, lo que lleva a Jim a hacer una confesión sorprendente. Eph y Nora intentan encontrar al padre de la víctima más joven de la tragedia de avión, pero alguien inesperado se les adelanta. Ansel, con la enfermedad apoderándose de su cuerpo, toma medidas desesperadas para proteger a su familia.

Con Nora fuera del equipo, Eph se une de mala gana a la búsqueda de Setrakian con la esperanza de reunir pruebas suficientes para justificar una cuarentena en toda la ciudad. Fet se encuentra con lo inesperado dentro de los túneles del metro, y una emergencia médica pone en peligro el plan maestro de Palmer.

Después de advertir a Kelly que abandone la ciudad con Zack antes de que la plaga se extienda, Eph es arrestado por el FBI. Eichhorst tiene un último trabajo para Gus, mientras Setrakian se da cuenta de que el próximo eclipse es el punto de inflexión para la infección por el virus y el principio del fin.

Setrakian, Eph y Nora preparan un plan para localizar al Maestro usando Jim como cebo. El pasado de Eichhorst y Setrakian queda revelado. En la casa de los Luss, Neeva lucha para proteger a los niños cuando aparece un misterioso desconocido cuya ayuda puede que no quiera.

Después de descubrir el potencial de la luz ultravioleta en contra de la strigoi, Setrakian gana un nuevo y sorprendente discípulo. Un visita rápida a una tienda de Brooklyn se convierte en un asedio mortal durante toda la noche.

Eph corre para poner a salvo a su familia, pero sólo descubre que Kelly se encuentra desaparecida. Dutch desvela cual ha sido su papel en el plan de Palmer y Gus se ve obligado a tomar una decisión difícil sobre Felix.

Eph investiga la desaparición de Kelly y tiene problemas con lo que encuentra. Dutch sigue un plan para vengarse de Palmer y Fitzwilliam hace una elección sorprendente.

Setrakian conduce a Eph, Fet y Nora en la búsqueda de la guarida del Maestro. En la casa de empeño, Zack arriesga su seguridad por el bien de Mariela.

Dutch regresa con un plan para retransmitir la advertencia de Eph sobre la plaga vampírica. Sin embargo, se enfrentan a una nueva amenaza cuando Eichhorst lanza su propio ataque contra la casa de empeños. Palmer recibe una visita especial y Gus se prepara para la lucha que se avecina, pero descubre que hay otro factor misterioso involucrado.

Eph y Fet reconocen la zona para un asalto final con el que Setrakian asegura que por fin matarán el Amo. Gus colabora con una nueva fuerza extraña, una que puede hacer que la lucha tome una dirección imprevista.

Eph y Nora trabajan en un arma biológica para matar al strigoi, y Setrakian arriesga la vida de todo el grupo para encontrar información acerca de un texto secreto muy bien guardado. El Amo comienza la siguiente fase de su plan, creando un nuevo tipo de criatura terrorífica y colocándolos bajo el control de Kelly.

Eph y Nora experimentan en sus nuevos pacientes. Fet y Dutch estrechan su relación a medida que limpian los edificios vecinos, y Kelly comienza su búsqueda por Zack.

Gus y Vaun emprenden un ataque contra Palmer, mientras Eph se esfuerza por conectar con Zack. La consejera Justine Feraldo promete llevar sus políticas de exterminio a los otros distritos.

Finalmente, Eph y Nora ven a su virus letal en acción. Fet se ocupa de la seguridad de Red Hook por su cuenta, mientras que Dutch y Setrakian parten hacia Staten Island para interrogar a Fitzwilliam, el ex guardaespaldas de Palmer.

Eph cambia su apariencia para salir de la ciudad mientras que Nora queda a cargo de Zack. Por otro lado, Dutch y Nora hacen un trato con Justine para asegurarse de que Fet salga de prisión.

Eph elabora un plan para producir y distribuir un arma biológica. Gus se da cuenta de que Angel puede ser un aliado inesperado. Y Kelly va tras Nora y Zack.

Setrakian y Fet usan la información de Fitzwilliam para atacar al Maestro, pero se encuentran con un misterioso nuevo jugador. Dutch recibe un invitado sorpresa. Y Eph regresa a Nueva York frustrado pero motivado para ir tras la persona responsable de matar a sus amigos.

Eph debe proteger a Zack de un intruso sorpresa en Red Hook. Gus convence a los Gupta de tomar una difícil decisión. Y Fet y Setrakian se disponen a adquirir el Lumen, pero descubren que no son los únicos compradores potenciales.

Justine toma medidas desesperadas para contrarrestar una invasión sorpresa. Por otro lado, Nora y Fet tienen una valiosa misión por delante, mientras Eph y Setrakian se enfrentan a un viejo enemigo.

Eph y Dutch trabajan juntos para vencer al mayor aliado del Maestro. Por otro lado, Justine se mete en problemas con el alcalde, mientras Setrakian sigue la pista del verdadero dueño del Lumen.

Dutch pelea por su vida contra Eichhorst, mientras Fet, Nora y Eph se embarcan en una búsqueda frenética. Por otro lado, Setrakian se enfrenta a un viejo conocido en su intento de encontrar el Occido Lumen, mientras Gus ayuda a los Gupta a cruzar la frontera hacia la salvación.

La subasta de Lumen comienza en 24 horas. Setrakian busca el respaldo Antiguos. Gus busca aliados de su pasado. Los abuelos de Zach encontró dejando Ef con una elección. Eldritch descubre el "blanco" tiene un precio inesperado en el deleite de Eichhorst.

Setrakian y Fet batalla por la posesión de la Occido Lumen, y ganar un nuevo aliado sorprendente. Un ataque masivo pone en peligro Ef, Nora, y el escape de Zack de Nueva York.

Los strigoi están evolucionando, volviéndose más rápidos. Más inteligentes. Eph se esfuerza por mejorar su arma biológica mientras piensa en las consecuencias emocionales del secuestro de su hijo, Zack. Mientras Setrakian y Quinlan intentan descifrar los secretos más profundos del Lumen, Fet ayuda a un equipo de SEALs de la Marina en una misión mortal: buscar al Amo en los túneles subterráneos de Nueva York.

La oferta del Amo de devolver a Zack afecta a Eph, mientras éste considera aceptar el acuerdo. Dutch se reúne con un viejo grupo de amigos, pero comienza a preguntarse si está más segura con ellos o con Fet, Eph y Setrakian. Palmer se esfuerza por obtener respuestas sobre la fórmula secreta de Setrakian para consumir sangre de strigoi, y descubre que puede tener una forma de conseguirla.

El Occido Lumen ha desaparecido. Fue robado. Setrakian y Fet corren para recuperarlo. Gus y Ángel tratan de ocultar a un invitado secreto de una redada de la policía, y la sed de venganza de Quinlan se revela.

Las cosas han cambiado. La infección entra en una nueva fase. Fet quiere celebrar, pero Setrakian y Eph están preocupados, ya que aún hay trabajo por hacer. Justine recluta a un nuevo ejército dispuesto a luchar, mientras que Eichhorst lanza un feroz contraataque.

Una nueva información del Lumen obliga a Setrakian a pedirle ayuda a su enemigo de toda la vida, Eldritch Palmer. Eph hace nuevos experimentos para entender la comunicación strigoi que parece conducirlo al borde de la locura, mientras que Fet intenta descubrir los movimientos del strigoi en la Ciudad de Nueva York.

Fet golpea con fuerza al ejército strigoi, mientras que Justine intenta expulsarlos fuera de Manhattan de una vez por todas. Gus y Ángel luchan por sus vidas y su libertad, pero se enfrentan a un dilema moral.

Setrakian brinda esperanza con un nuevo plan para atrapar al Amo, mientras que Eph y Dutch buscan su "voz". Palmer, frágil y cerca de la muerte, necesita el blanco de Setrakian para cumplir su parte del trato. Fet sufre una pérdida personal devastadora que revela un secreto familiar oculto durante mucho tiempo.

La voz del Amo demuestra ser más poderosa y fatal de lo que Eph y Dutch habían previsto. Fet y Setrakian localizan la carga de un buque Egipcio y se dan cuenta de que pueden estar metidos en un problema. Quinlan llega a un acuerdo con los Antiguos, pero una traición a último momento resulta mortal.

La ciudad de Nueva York está cayendo. Eph y Dutch se encuentra en una frenética carrera para terminar su nuevo dispositivo, el cual podrá detener al Maestro antes de que se apodere de toda la Ciudad. La Concejal Justine Feraldo, Gus, y Ángel luchan en una última batalla para detener la propagación del virus. Palmer extrae venganza por los errores del pasado, pero puede haber cruzado la línea.

La humanidad está al borde de la destrucción. El Amo finalmente se revela, iniciando el final de una batalla en la que solo puede haber un ganador. Eph, Fet, Setrakian, y Dutch deben superar sus diferencias personales en un último intento para vencer a la cepa.

De las cenizas de la guerra nuclear de la humanidad, la Noche Eterna ha comenzado; Eph abandona Nueva York para Filadelfia, donde se encuentra con nuevos combatientes que reavivan su deseo de luchar; Fet y Quinlan buscan detener al Maestro.

Encarcelado como sujeto en un programa de cría Strigoi, holandés está desesperado por escapar y encontrar Setrakian. Gus recluta a su prima para el trabajo interno que pondrá a su banda en la parte superior de la economía subterránea del nuevo mundo, pero Creem es sospechoso de las ambiciones de su socio de negocios.

Quinlan y Fet descubren que robar una cabeza nuclear no es fácil cuando se encuentran con un inesperado enemigo. Eph y Alex Inventan una nueva Arma para usar contra los Strigoi. Frustrado con su reclusión, Zack descubre un interés amoroso.

Dutch se ve obligado a llegar a un acuerdo con Desai, mientras ella planea cómo huir de un centro de alimentación de strigois. Mientras tanto, Gus y Creem se enfrentan a una banda que ha invadido su propiedad y Eph y Alex descubren un secreto.

Fet y Quinlan siguen el rastro de un convoy que transporta armamento nuclear, al tiempo que Eph y Alex intentan averiguar cuál es el plan que el Amo ha diseñado para el futuro de la especie humana. Mientras tanto, un viejo enemigo ataca a Dutch.

Fet y Quinlan deben averiguar cómo devolver la bomba nuclear a Nueva York, mientras un desesperado Eichhorst se acerca. Zack intenta descubrir más acerca de su nuevo interés amoroso, pero en su lugar hace un hallazgo devastador.

Con su salud deteriorada, Setrakian ignora las advertencias de Eph y desafía los límites de su búsqueda de la victoria y la venganza; Fet y Quinlan vuelven a Manhattan, mientras el Maestro bloquea la ciudad y se prepara para eliminar a todos.

Los héroes se reagrupan y elaboran un plan nuevo para llegar hasta el Maestro a través de sus colaboradores humanos. El plan comienza en la granja de sangre, con alguien a quien Dutch conoce muy bien.

Un invitado inesperado trae viejos conflictos a la superficie, dividiendo a nuestros héroes, amenazando la confianza del grupo. Con la nueva inteligencia cuestionable en la mano, lanzan un hacer o romper el asalto final en el amo.

Quinlan elabora un plan desesperado; Eph lucha con su conciencia; Fet lleva a cabo una misión suicida; Dutch y Gus se preparan para la batalla.