Isabel y su hermano Alfonso viven felices en Arévalo con su madre Isabel de Portugal, viuda del rey Juan II de Castilla, junto a su tutor Juan Chacón y su mujer, Beatriz de Bobadilla. El rey Enrique IV, Isabel y Alfonso quedan bajo el cuidado de la reina.

Burgos, septiembre de 1464. La conspiración dirigida por Pacheco y Carrillo alcanza su plenitud con la Rebelión de los Nobles, donde se acusa al rey Enrique de secuestrar a Isabel y Alfonso, de dejar el poder en manos de Beltrán de la Cueva y de no poner coto a moros y judíos.

La guerra civil provoca el caos. Isabel sufre por su hermano Alfonso y por sus deseos de convertirse en soldado. Enrique IV, poco amigo de las guerras, intenta pactar para evitar más sangre: ofrece a Pacheco casar a Isabel con Pedro Girón, esta sale huyendo.

Tras la muerte de su hermano Girón, Pacheco abandona el bando enriqueño y vuelve con la Liga nobiliaria atraído por Carrillo, que no duda en ofrecerle una de sus principales ambiciones: la Orden de Santiago. La guerra se recrudece y los dos ejércitos rivales se citan en una batalla crucial.

Tras la muerte de su hermano Alfonso, Isabel está profundamente apenada y hundida moralmente. Su vida se ha convertido en una sucesión de pérdidas. En su entorno, Carrillo tiene claro que la guerra ha de continuar y que Isabel ha de suceder como reina en el bando antes encabezado por Alfonso.

Las negociaciones en Guisando no llegan a buen puerto. Como temían Chacón y Cárdenas, las buenas palabras de Enrique no se transforman en hechos. Contrarios a negociar con Isabel y hartos de los vaivenes del rey, amenazan con denunciar sus manejos a Roma.

Isabel, atemorizada y hundida por las amenazas recibidas, no sabe con quién casarse: el Duque de Guyena o Fernando de Aragón. Los dos son de la misma edad. El francés le garantiza evitar más tensiones con su hermano el rey, que la responsabilizaría, en caso de negarse, de una nueva guerra.

Isabel espera en Valladolid a Fernando. El problema ahora es cómo va a llegar Fernando allí. Cárdenas acude a Aragón para informarle de todo y Fernando asume que tiene que arriesgarse y viajar a Castilla. Sabedores de que Pacheco tiene espías en Aragón, Fernando organiza una estratagema.

Isabel está conmocionada. El hecho de conocer a Fernando ha aumentado más el nerviosismo. No puede definir sus emociones. Pero es evidente que se siente atraída por él. Fernando se da cuenta de su nerviosismo e intenta ganársela hablando.

La boda de Isabel y Fernando ha sido un éxito: muchos nobles les apoyan, el pueblo les aclama y ve en ellos el nacimiento de una nueva Castilla, pero aún quedan muchos escollos. Y el tiempo va en su contra, porque no tienen bula y eso les hará impopulares.

Tras huir de Valladolid, Isabel y Fernando se refugian en Medina de Rioseco. La humildad de sus aposentos revela que lo que un día fueron sueños están a punto de convertirse en pesadillas. Pacheco, apoyado por Enrique, decide dar el golpe final atacando a las ciudades afines a Isabel.

Muere el papa Paulo II en Roma y es elegido Sixto IV. Es el momento de desbloquear la situación de la bula de Isabel y Fernando. Sixto pide consejo al cardenal Rodrigo de Borja, que viaja a Castilla y Aragón para conocer los problemas.

Cabrera consigue convencer al Rey de la necesidad de un encuentro con Isabel por el bien de Castilla. Los manejos de Pacheco han llevado al reino a una situación ingobernable en muchas ciudades, avasalladas por el poder de hombres elegidos por Pacheco.

Tras la coronación de Isabel estallan los primeros problemas matrimoniales. Los nobles facciosos se alían y recurren a Portugal para proclamar reina a su sobrina Juana la Beltraneja. Para muchos, Isabel ha usurpado el trono y no está legitimada.

Isabel está de nuevo embarazada, pero antepone sus obligaciones como reina a su condición de mujer. Los intentos por evitar que Portugal apoye a Juana fracasan. Desde la corte de Alfonso V llega una noticia demoledora: Juana va a casarse con el rey luso.

A pesar de los sinsabores, Isabel y Fernando deben permanecer unidos si quieren ganar la guerra y ratificarse como monarcas de Castilla. Mientras Fernando y sus tropas luchan para derrotar a los rebeldes, Isabel gobierna.

Mientras los últimos focos de resistencia 'juanista' van cayendo, Isabel se debate entre imponer duras penas a los nobles vencidos o pactar con ellos. Diego Pacheco, se niega a capitular. Isabel no consigue concebir un nuevo hijo y atribuye su esterilidad a un castigo divino.

Pacificada Castilla la Vieja, la reina viaja a la convulsa Sevilla para imponer orden y justicia. Allí debe enfrentarse a los responsables del caos en la ciudad: el Duque de Medina-Sidonia y el Marqués de Cádiz. Isabel ha de emplearse a fondo para contrarrestar el poder de los aristócratas.

Isabel da a luz al príncipe Juan. Victoria definitiva sobre Portugal y un heredero varón para las coronas de Castilla y Aragón. Isabel no ceja hasta lograr encerrar a su enemiga Juana en un convento. Isabel y Fernando difieren sobre la conveniencia de pactar con Francia e implantar la Inquisición.

La infanta Juana ha nacido. Es un bebé sano y despierto. No obstante, el físico de la reina teme las consecuencias de un nuevo embarazo e impone una dura prueba a los reyes.

Isabel aún se siente humillada por la aventura de Fernando con Beatriz de Osorio. El rencor y el temor a que una ofensa así se repita lastran sus compromisos como gobernante. El consejo de fray Hernando de Talavera facilitará el necesario reencuentro.

Los primeros éxitos en la guerra contra Granada animan a realizar ataques de mayor envergadura. Fernando, se ve forzado a lanzar una ofensiva para contentar a los nobles impacientes. Por fortuna para Isabel y Fernando, el bando musulmán está dividido.

Un navegante consigue audiencia con Isabel. Desea que Castilla financie un viaje que abriría una nueva ruta hacia las Indias. Es Cristóbal Colón. A la reina le atrae la idea, pero en plena guerra contra el infiel es complicado reunir los medios necesarios.

La guerra contra Granada entra en una fase crucial, puede decidirse si Málaga es sometida. Un cristiano originario de Nápoles que vive en Granada se ofrece para traicionar a El Zagal y abrir las puertas de la ciudad a las huestes de Fernando.

Granada esta más cerca e ser conquistada. El príncipe Juan cae gravemente enfermo. Boabdil sigue dando largas para rendir Granada. el enlace pactado entre Alfonso de Portugal e Isabel de Aragón y Castilla se convierte en un matrimonio por amor.

Granada debe rendirse. Las diferencias de opinión sobre cuál debe ser el destino del dinero sobrante de la guerra llega a provocar el enfrentamiento entre los reyes. Isabel es partidaria de apoyar la expedición de Colón, pero Fernando no ha olvidado su promesa de recuperar los condados ocupados por los franceses.

Fernando e Isabel son recibidos en Barcelona con grandes muestras de alegría. Allí va a firmarse un tratado de paz con Francia. Pero Fernando sufre un atentado y tanto él como Isabel se dan cuenta de la fragilidad de lo conseguido.

El rey de Portugal se ampara en los tratados firmados por Castilla para reclamar ante el Papa los territorios recientemente adquiridos en las Indias. La segunda gran expedición de Colón corre el riesgo de fracasar si los monarcas castellanos no llegan a un acuerdo con el soberano vecino.

Llegan noticias desalentadoras sobre Colón para gobernar los nuevos territorios, el rey Carlos de Francia parece tener todas las de ganar en su campaña italiana. Fernando e Isabel han de neutralizar la amenaza que supone la ambición del monarca francés. Deciden crear una alianza europea.

La primogénita de Isabel y Fernando es la elegida por Manuel de Portugal para convertirse en reina del país vecino, ella quiere tomar los hábitos, riesgo para alianza con Portugal. Juana queda prendada de su esposo Felipe nada más conocerlo.

El matrimonio entre Juan y Margarita es una celebración , sin embargo la muerte de Juan tiene graves consecuencias políticas. En Italia, el rey de Francia intenta una maniobra encubierta para hacerse con el puerto de Ostia, la llave de la despensa de Roma.

Los reyes se apresuran a jurar como herederos a Isabel y Manuel de Portugal, aunque les esperan problemas con las Cortes de Aragón. Maximiliano empieza a perfilarse más como un enemigo, busca el apoyo del rey de Francia. Granada sigue siendo mayoritariamente musulmana.

Las tensiones entre Juana y Felipe son cada vez mayores. Ante el temor de ser repudiada por su esposo, Juana cede ante él. En Castilla, la princesa Isabel, reina de Portugal, pierde al sucesor. Todas las esperanzas están puestas en Miguel de la Paz, al que quieren educar en Castilla.

La única solución para los reinos es Miguel de Paz, pero este desaparece. La única opción válida es hacer venir a Juana y a su esposo para que las Cortes los juren como herederos. En Granada, la revuelta de los musulmanes es tan virulenta, que ni el propio Gonzalo Fernández de Córdoba es capaz de sofocarla.

El archiduque Felipe acepta la oferta francesa para que él y Juana viajen hacia Castilla atravesando los dominios del rey Luis. La última infanta que quedaba viajará hacia Inglaterra, donde pronto desposará al príncipe de Gales.

Juana y Felipe son jurados en Cortes como herederos. Conscientes de la influencia de Busleyden sobre Felipe, Isabel trata de ganárselo. En Inglaterra, la muerte del prometido de Catalina abre un conflicto con el rey Enrique, que no está dispuesto a renunciar a la dote. La joven sufre las consecuencias.

Felipe viaja a Francia para negociar la paz con Nápoles en nombre de Fernando. El rey francés no desaprovecha la ocasión para intentar atraerle de nuevo a su bando.

Tras haberle puesto en ridículo, Fernando intenta recuperar la relación con Felipe. En realidad, su plan es otro, pues planea apartarle de la sucesión. La vuelta de Juana a Flandes no la tranquiliza: a pesar de los esfuerzos de Margarita, Juana se siente desatendida por su esposo y sus desequilibrios empeoran.

El final de Isabel se aproxima,consume sus últimas fuerzas intentando dejar arreglados los asuntos: la sucesión. Felipe somete a su esposa, para justificarse cuenta los desvaríos de Juana. En su lecho de muerte, Isabel dicta sus últimas disposiciones y evitar que Juana y Felipe accedan al poder.