El doctor John Watson reanuda su carrera médica al frente de una clínica dedicada al tratamiento de enfermedades raras seis meses después de la muerte de su amigo y compañero, Sherlock Holmes, a manos de Moriarty.

Watson y sus compañeros investigan el desconcertante caso de un padre de familia con una bala alojada en la cabeza que insiste en que es un soldado escocés y parece ocultar algo. Mientras tanto, Watson busca pistas sobre la nueva pareja de su ex esposa Mary, e Ingrid intenta averiguar cuál es su «secreto» cuando Watson le llama la atención por mentir.

Watson y sus compañeros tratan a un cómico que se desmayó en una noche de micrófono abierto; el equipo se preocupa cuando Watson se desmaya y sufre otra lesión cerebral traumática.

Cuando Sasha descubre un vínculo entre su paciente actual, que padece cáncer avanzado y lesiones distintivas en la lengua indicativas del síndrome de Cowden, y un cadáver que ella diseccionó durante sus estudios de medicina, el equipo rastrea el caso hasta el país Amish.

Watson asume un importante riesgo ético cuando decide tratar a una paciente con anemia falciforme con una cirugía poco ortodoxa, y el equipo se enfrenta a su propio dilema cuando debe decidir si mirar hacia otro lado o ayudar a la joven. Mientras tanto, Ingrid lucha por conseguir que su hermana sea admitida en su proyecto espinal.

Stephens se arma de valor y pide ayuda a Watson cuando su camgirl se desmaya repentinamente durante una videollamada. Él no sabe nada de su vida real, por lo que el equipo debe actuar con rapidez para localizarla antes de que sea demasiado tarde. Mientras tanto, Watson lidia con la culpa por la muerte de Sherlock y Sasha tiene dudas sobre su relación.

Un año después de la muerte de su amigo y compañero Sherlock Holmes, el doctor John Watson reanuda su carrera médica en una clínica dedicada al tratamiento de enfermedades raras. Sin embargo, pronto descubre que su antigua vida aún no ha terminado con él.

Watson se encuentra con un viejo amigo de Sherlock Holmes cuando su hijo Angus es ingresado en el UHOP por una parálisis temporal; los compañeros ayudan a Watson después de que este se encariña con Angus, siguiendo varias pistas para encontrar una cura a su enfermedad.

Las mentiras de Ingrid vuelven a atormentarla cuando su hermana Gigi necesita ser tratada por el equipo tras desarrollar efectos secundarios a los tratamientos secretos a los que la sometió Ingrid. Además, Watson y Mary estrechan lazos por una tragedia.

Watson se ve inmerso en un caso detectivesco cuando no está seguro de si el paciente al que está tratando de una de las dolencias más raras del mundo, el síndrome de la mano alienígena, es culpable de empujar a su hermano delante de un autobús, provocando su muerte.

Watson se enfrenta a un suceso traumático de sus días en el ejército que aún pesa sobre él cuando la mujer de su amigo veterano del ejército le pide ayuda cuando su marido parece sufrir un brote psicótico.

Cuando parte del equipo cae enfermo tras convertirse en objetivo de un siniestro complot, el resto comienza a trabajar a contrarreloj para salvarlos antes de que sea demasiado tarde. Mientras tanto, Watson anuncia un nuevo y ambicioso proyecto en el que ha estado trabajando.

Watson y el equipo se enfrentan a una decisión imposible cuando dos vidas penden de un hilo, pero solo disponen de un vial de antídoto. Mientras tanto, Shinwell corre a ayudar al equipo, y Watson se enfrenta a Moriarty.