Врач Джон Ватсон, ветеран войны в Афганистане, возвращается в Лондон, где встречается с Шерлоком Холмсом — экстравагантным частным детективом. Вместе они расследуют серию загадочных смертей. Полиция считает эти смерти самоубийствами, но Холмс убеждён, что встретился с делом рук серийного убийцы. Основа — повесть «Этюд в багровых тонах».

Старый знакомый Холмса приглашает его расследовать таинственное появление в запертой комнате непонятных знаков. Вскоре становится ясной связь этих символов с убийствами, совершёнными в последнее время. Основа — повесть «Знак четырёх» и рассказ «Пляшущие человечки».

Напротив квартиры Холмса и Ватсона на Бейкер-стрит 221 Б происходит взрыв. Вскоре неизвестный террорист начинает с Шерлоком Холмсом страшную игру: тот должен за короткое время расследовать разнообразные преступления, иначе взрывы продолжатся. Основа — рассказы «Последнее дело Холмса», «Чертежи Брюса-Партингтона».

Холмс и доктор Ватсон занимаются расследованием дела о шантаже, который угрожает свергнуть монархию. Они распутывают нити, ведущие к замыслам международных террористов, бесцеремонным агентам ЦРУ и заговору в верхах британского правительства. Шерлок вступает в дуэль интеллектов с Ирэн Адлер — таким же безжалостным и выдающимся игроком, как он сам. Основа — рассказ «Скандал в Богемии».

К Шерлоку за помощью обращается Генри Найт. В детстве он стал свидетелем гибели своего отца из-за гигантской собаки-монстра. С тех пор Генри преследуют ночные кошмары, а теперь к ним добавились ещё и страшные предчувствия. Шерлок и Ватсон отправляются в поместье Генри в Дартмур. Недалеко от него находится военная база «Баскервиль», на которой проводят сверхсекретные эксперименты. Основа — повесть «Собака Баскервилей», рассказ «Дьяволова нога».

Давний противник Холмса Джим Мориарти проникает в Лондонский Тауэр, где выставлены драгоценности английской короны, нейтрализует охрану и разбивает витрину. Полицейские находят его сидящим на троне в королевской короне. В это же время Холмс получает от Мориарти сообщение: «Выходи — поиграем». Над преступником должен состояться суд, на котором Холмс будет выступать в качестве свидетеля. Основа — рассказ «Последнее дело Холмса».

Два года прошло с тех пор, как Джон Ватсон похоронил своего друга. С тех пор многое изменилось — он устроился на работу, нашёл невесту и отрастил усы. Андерсон, который всё это время считал Шерлока живым, организовал свой клуб, в котором поклонники Холмса делятся идеями о том, как он мог выжить. Шерлок возвращается в Лондон и разыскивает Джона. Тем временем некто готовится к тому, чтобы взорвать парламент Великобритании. Основа — рассказ «Пустой дом». Упоминается сюжет рассказа «Установление личности» — отчим пишет падчерице, выдавая себя за ее любовника, затем «Любовник» таинственно исчезает.

Близится день свадьбы Джона и Мэри, и Шерлока пугает задача выступить с речью. В рамках выступления он рассказывает случаи, с которыми они сталкивались, в том числе историю солдата, за которым кто-то следил, а затем ударил ножом в запертой душевой кабинке, женщины, которая познакомилась с призраком, а также о мальчишнике, на котором они с Джоном напились и попали в отделение полиции. До окончания своей речи он понимает, что убийца присутствует среди гостей и намеревается убить одного из них. В конце праздника Шерлок сообщает Джону и Мэри, что их станет скоро трое. Основа — повесть «Знак четырёх».

Шерлок расследует дело, в котором фигурируют украденные письма. Это приводит Шерлока к опасному конфликту с Чарльзом Агустусом Магнуссеном — «Наполеоном шантажа», который знает личные слабости каждого важного человека в западном мире. В ходе расследования в Шерлока стреляет и чуть было не убивает кто-то, кого шантажировал Магнуссен. Шерлок и Джон пытаются добыть компромат из, казалось бы, неприступного места. Основа — рассказы «Человек с рассечённой губой», «Его прощальный поклон» и «Конец Чарльза Огастеса Милвертона».

Скотленд-Ярд занят расследованием загадочного дела, а вот Шерлока больше интересует одна, казалось бы, незначительная деталь: зачем кто-то планомерно уничтожает изображения бывшего премьер-министра Маргарет Тэтчер? Холмс пытается выяснить, чьих рук это дело — сумасшедшего, оказавшегося на свободе, или хладнокровного преступника. Есть еще одна головоломка для «мастера дедукции», разгадку которой стоит искать в прошлом Мэри Ватсон. Серия основана на рассказе «Шесть Наполеонов» и, в очередной раз, на повести «Знак четырёх».

Шерлок столкнется лицом к лицу, возможно, с самым страшным врагом за всю его долгую карьеру: могущественным и неуязвимым Калвертоном Смиттом — человеком, владеющим поистине ужасной тайной и специалистом по тропическим болезням, который пытается убить самого Шерлока Холмса. Оставшись без поддержки своего лучшего друга Джона Ватсона, Шерлок как будто спустился в ад. Есть ли выход из бездны, в которой оказался детектив? Серия основана на рассказе «Шерлок Холмс при смерти».

Шерлок вынуждает Майкрофта рассказать об их сестре Эвр. После этого все трое направляются в Шерринфорд, где Эвр содержится под охраной. Вскоре тюрьма-больница оказывается под её контролем. Она заставляет Шерлока, Джона и Майкрофта выполнять её задания, ведь на кону судьба самолёта, в котором все, кроме одной маленькой девочки, спят.